Črevný mikrobióm a jeho vplyv na zdravie

Mikrobióm je súbor mikroorganizmov (najmä baktérií, ale aj vírusov, kvasiniek a archeí), ktoré:

• sídlia predovšetkým v hrubom čreve,
• vážia spolu 1–2 kg,
• ovplyvňujú takmer každý aspekt nášho zdravia.

Táto štúdia odokrýva čo dnes vieme o vplyve črevných baktérií na zdravie človeka. Vysvetľuje, akými spôsobmi môžu tieto baktérie prispievať buď k ochrane zdravia, alebo naopak k vzniku rôznych ochorení.

Črevná mikrobiota je dnes považovaná za jeden z kľúčových faktorov ovplyvňujúcich zdravie hostiteľa. Prakticky všetky časti nášho tela sú kolonizované mikróbmi, čo naznačuje rôzne formy vzájomnej komunikácie medzi mikróbmi a orgánmi.
Vďaka rozvoju molekulárnych nástrojov a techník sa postupne odhaľujú komplexné interakcie medzi hostiteľom a mikroorganizmami. V súčasnosti sú poruchy črevnej mikrobioty spájané s mnohými ochoreniami, vrátane obezity, cukrovky, stukovatenia pečene, zápalových ochorení čriev (IBD) a viacerých typov rakoviny. To naznačuje vplyv mikróbov na rôzne dráhy súvisiace s imunitou, metabolizmom energie, tukov a glukózy sú ovplyvnené.

Ľudský mikrobióm sa považuje za súbor všetkých mikroorganizmov (baktérie, ich gény a produkty), ktoré osídľujú naše telo od narodenia a prenášajú sa z generácie na generáciu. Hoci mikróby osídľujú rôzne časti tela, najväčšie množstvo sa nachádza v tráviacom trakte, najmä v črevách.Zloženie črevnej mikrobioty ovplyvňujú faktory ako kyslosť, enzýmy, pohyb čriev, pH a ďalšie.Mikrobióm hrá kľúčovú úlohu v zdraví, je ovplyvnené diétou aj liekmi.Fekálna transplantácia využíva zdravý mikrobióm na liečbu niektorých chorôb.

V ľudskom tráviacom trakte žijú miliardy baktérií, ktorých množstvo rastie smerom od dvanástnika po hrubé črevo. Najviac ich je v hrubom čreve, kde tvoria komplexný mikrobióm dôležitý pre zdravie. Mikrobióm ovplyvňuje imunitu, trávenie a vznik mnohých chorôb a dá sa meniť stravou, liekmi či fekálnou transplantáciou.
Hrubé črevo obsahuje najviac mikróbov – až 100 miliárd buniek na gram, prevažne anaeróbnych druhov. Tieto baktérie patria najmä do kmeňov:

• Firmicutes (napr. Ruminococcaceae, Lachnospiraceae)
• Bacteroidetes
• Actinobacteria
• Proteobacteria
• Verrucomicrobia (napr. Akkermansia muciniphila)

Každý z týchto kmeňov má iný vplyv na metabolizmus, imunitu a zápalové procesy.

Kľúčové baktérie a ich špecifické molekuly

Mnohé signálne metabolity v čreve sú produkované širokým spektrom rôznych baktérií, čo znamená, že často postrádajú druhovú špecificitu. Existujú však baktérie, ktoré produkujú jedinečné molekuly schopné špecifickej interakcie s hostiteľským organizmom. Tieto molekuly boli podrobne preskúmané najmä u patogénov, ktoré vytvárajú špecifické toxíny, syntetizujú polysacharidy na únik pred imunitným systémom alebo stimulujú tvorbu receptorov hostiteľa, čím podporujú svoju inváziu.

V posledných rokoch však výskumy identifikovali nové, unikátne signálne molekuly aj u potenciálne symbiotických črevných baktérií. Príkladom sú imunomodulačné polysacharidy a sfingolipidy produkované baktériami rodu Bacteroides, ako aj muropeptidy produkované druhmi Enterococcus.

Špeciálnu kategóriu týchto špecifických molekúl tvoria proteíny, ktoré sú geneticky kódované iba jedným alebo niekoľkými kmeňmi toho istého druhu baktérie. Tieto proteíny sú často stabilné, posttranslačne modifikované a môžu interagovať s receptormi hostiteľa – buď ako sekrétované molekuly, alebo ako súčasť bunkového povrchu. Niektoré z nich pochádzajú z probioticky využívaných baktérií, ako napríklad:

• Lactobacillus acidophilus NCFM, ktorý produkuje veľký, pravdepodobne glykosylovaný povrchový proteín schopný signalizovať cez receptor DC-SIGN,
• 90 kDa pilový proteín SpaC z L. rhamnosus GG, ktorý sa viaže na hlien a dokáže aktivovať DC-SIGN receptor na dendritických bunkách,
• pilový proteín Tad u niektorých kmeňov Bifidobacterium, ktorý napomáha dlhodobej kolonizácii hrubého čreva a podporuje epitelovú proliferáciu.

Zaujímavým príkladom je aj prípad kazeinolytickej proteázy B (ClpB) z E. coli, ktorá napodobňuje štruktúru alfa-melanocyt-stimulujúceho hormónu a môže prispievať k zvýšenému pocitu sýtosti prostredníctvom zvýšených hladín hormónov GLP-1 a PYY v krvi. ClpB patrí medzi tzv. „moonlighting“ proteíny, ktoré majú viacero funkcií a sú čiastočne vylučované rôznymi baktériami vrátane laktobacilov a bifidobaktérií. Ich účinok však nemusí byť úplne špecifický – ClpB-produkujúca Hafnia alvei napríklad v jednej štúdii mierne potlačila pocit sýtosti u ľudí.

Vzhľadom na to, že podávanie živých aj pasterizovaných buniek Akkermansia muciniphila preukázalo účinnosť v pilotných klinických štúdiách u ľudí, nie je prekvapením, že sa identifikovalo viacero jej proteínov s potenciálnou signálnou funkciou. Nedávno bol opísaný 84 kDa proteín označený ako P9 (kódovaný génom Amuc_1831), ktorý po perorálnom podaní myšiam zvýšil hladinu GLP-1 v sére. In vitro štúdie naznačili, že tento proteín interaguje s receptorom ICAM-2.

Ďalším identifikovaným proteínom je 50 kDa Amuc_1434*, ktorý znižoval životaschopnosť ľudských nádorových buniek LS174T prostredníctvom TRAIL-mediovanej apoptózy. Oba tieto proteíny sú však známe aj u iných baktérií, sú anotované ako proteázy, čo naznačuje enzymatickú aktivitu, a doteraz neboli detegované mimo bunky – nevylučuje sa teda, že ich účinok si vyžaduje lýzu buniek. Navyše ich stabilita zatiaľ nebola dostatočne preskúmaná, čo je podstatné vzhľadom na to, že pasterizované bunky A. muciniphila boli rovnako účinné alebo dokonca účinnejšie ako živé bunky v modeloch na myšiach aj ľuďoch.

Tieto výhrady sa však nevzťahujú na iný proteín A. muciniphila, Amuc_1100, s hmotnosťou 30 kDa, ktorý signalizuje cez receptor TLR2 (pozri obrázok 4). Ide o vonkajší membránový proteín, ktorý je prakticky bez homologických náprotivkov mimo kmeňa Verrucomicrobia a predpokladá sa, že je súčasťou pili. Štúdie ukázali, že Amuc_1100 je termostabilný a dokáže zabrániť diéte indukovanej obezite u myší. Pri porovnaní absolútneho množstva týchto troch proteínov je zrejmé, že Amuc_1100 je výrazne hojnejší v proteómoch A. muciniphila rastúcich na mucíne.

Z týchto dôvodov by budúce komparatívne štúdie mali objasniť, ktoré z týchto proteínov – alebo ich kombinácie – sú zodpovedné za pozorované priaznivé účinky A. muciniphila u ľudí.

Mikrobióm a ochorenia

Črevný mikrobióm zohráva úlohu pri črevných aj metabolických ochoreniach, ako sú IBD, celiakia, rakovina čreva, SIBO, NAFLD či cukrovka 2. typu. Pri týchto stavoch sa pozorujú špecifické mikrobiálne zmeny, ktoré môžu ovplyvniť priebeh ochorenia a slúžiť ako cieľ liečby.
Črevné baktérie ovplyvňujú metabolické ochorenia prostredníctvom svojich metabolitov, ktoré pôsobia na receptory hostiteľa a spúšťajú signály s pozitívnym alebo negatívnym dopadom na zdravie.

Metabolity

Krátke reťazce mastných kyselín (SCFA), ktoré vznikajú fermentáciou nestráviteľných vláknin v hrubom čreve, zohrávajú kľúčovú úlohu v regulácii metabolizmu, imunity, zápalu aj energetickej rovnováhy a ovplyvňujú orgány ako pečeň, tukové tkanivo, svaly a mozog.

Fermentovateľné vlákniny (napr. prebiotiká) znižujú inzulínovú rezistenciu a príjem energie tým, že podporujú tvorbu krátkych reťazcov mastných kyselín (SCFA). Tie stimulujú uvoľňovanie črevných hormónov (napr. GLP-1, PYY) cez špecifické receptory (GPR41/43) na enteroendokrinných bunkách, čím pozitívne ovplyvňujú metabolizmus a chuť do jedla.

SCFA, najmä butyrát, pomáhajú udržiavať zdravé črevné prostredie a bránia rastu škodlivých baktérií. Ich nedostatok súvisí so zápalovými a metabolickými ochoreniami.

Ďalšie skupiny molekúl ktoré majú vplyv na zdravie človeka sú bioaktívne lipidy, endokanabinoidný systém a žlčové kyseliny.

Pôsobia ako kľúčový regulátori zdravia hostiteľa, pričom zohrávajú významnú úlohu v interakcii medzi mikrobiómom a organizmom. Niektoré baktérie črevného mikrobiómu produkujú bioaktívne lipidy, ktoré ovplyvňujú zápalové procesy, metabolizmus tukov a imunitné reakcie.

Mikrobióm môže modulovať aktivitu endokanabinoidného systému prostredníctvom produkcie rôznych metabolitov (napr. endokanabinoidov), ktoré ovplyvňujú zápal a metabolizmus.
Mikrobióm ovplyvňuje metabolizmus žlčových kyselín, čo môže mať vplyv na metabolizmus a imunitnú odpoveď.

Záver

Výskum črevného mikrobiómu výrazne pokročil a ukazuje jasné súvislosti so zdravím. . Aby sme mohli vyvíjať cielené zásahy, musíme lepšie porozumieť príčinám. Vďaka pokroku v rôznych metódach sa blížime k ére personalizovanej medicíny, kde mikrobióm zohrá kľúčovú úlohu.